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LY2090314有效的GSK-3抑制剂

LY2090314

产品编号:A3570
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Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.

质量控制

化学结构

LY2090314

LY2090314 Dilution Calculator

Concentration (start)
x
Volume (start)
=
Concentration (final)
x
Volume (final)
 
 
 
C1
V1
C2
V2

calculate

LY2090314 Molarity Calculator

Mass
=
Concentration
x
Volume
x
MW*
 
 
 
g/mol

calculate

化学性质

CAS号 603288-22-8 SDF Download SDF
别名 LY 2090314;LY-2090314
化学名 3-(9-fluoro-2-(piperidine-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione
SMILES FC1=C([H])C2=C(C(C(C(C(N([H])C3=O)=O)=C3C4=C([H])N=C5N4C([H])=C([H])C([H])=C5[H])=C6[H])=C1[H])N6C([H])([H])C([H])([H])N(C(N7C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C7([H])[H])=O)C2([H])[H]
分子式 C28H25FN6O3 分子量 512.53
溶解度 ≥91 mg/mL in DMSO, ≥4.27 mg/mL in EtOH with ultrasonic and warming, <2.63 mg/mL in H2O 储存条件 Store at -20°C
运输条件 试用装:蓝冰运输。
其他可选规格:常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
一般建议 为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。

生物活性

Description LY2090314是有效的糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制剂,对GSK-3α和GSK-3β的IC50值分别为1.5 nM和0.9 nM。
靶点 GSK-3α GSK-3β        
IC50 1.5 nM 0.9 nM        

实验操作

细胞实验 [1]:

细胞系

黑色素瘤细胞系

溶解方法

可溶于DMSO。若获取更高浓度的溶液,可在37℃下孵育10分钟,随后在超声波浴中摇匀。-20℃以下可储存数月。

反应条件

20 nM

应用

在黑色素瘤细胞系中,LY2090314诱导凋亡性细胞死亡,LY2090314的作用与BRAF突变状态无关。LY2090314(20 nM)以时间依赖性方式促进β-连环蛋白总蛋白的稳定,并诱导Axin2表达。相对于大范围的激酶,LY2090314对GSK3具有高选择性。LY2090314引起的细胞死亡依赖于β-连环蛋白,GSK3β表达敲低增加了细胞对LY2090314的敏感性。在抗Vemurafenib的细胞系中,LY2090314具有活性,并显示出独立的作用机制。

动物实验 [1, 2]:

动物模型

携带A375黑色素瘤异种移植物的无胸腺裸鼠

给药剂量

静脉注射,25 mg/kg,每3天

应用

在A375黑色素瘤异种移植模型中,单独给药LY2090314 (25 mg/kg Q3D, i.v.)升高了Axin2基因表达,并增强了DTIC的功效。LY2090314具有高清除率(近似肝血流量)和中等体积分布(约1-2 L/kg),导致LY2090314快速消除,大鼠、狗和人类的半衰期分别为0.4、0.7和1.8-3.4小时。LY2090314通过广泛的代谢迅速清除,由胆汁排泄到粪便中,没有明显的肠重吸收,循环代谢物暴露可忽略不计。

注意事项

由于实验环境的不同,实际溶解度可能与理论值略有不同,请测试室内所有化合物的溶解度。

References:

[1]. Atkinson J M, Rank K B, Zeng Y, et al. Activating the Wnt/β-catenin pathway for the treatment of melanoma–application of ly2090314, a novel selective inhibitor of glycogen synthase kinase-3[J]. PLoS One, 2015, 10(4): e0125028.

[2]. Zamek-Gliszczynski MJ, et al. Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of the glycogen synthase kinase-3 inhibitor LY2090314 in rats, dogs, and humans: a case study in rapid clearance by extensive metabolism with low circulating metabolite exposure. Dr

产品描述

IC50:1.5 nM(GSK-3α);0.9 nM(GSK-3β)

LY2090314(LY)是有效的糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制剂,在各种途径中起着重要作用,如蛋白质合成起始阶段、细胞增殖、细胞分化以及细胞凋亡。

体外:LY2090314抑制ATP结合,从而选择性地抑制GSK-3活性。据报道,LY2090314能够稳定β-连环蛋白。单药治疗时,LY2090314也显示出一定疗效。在实体肿瘤细胞系中,LY3090314可以增强顺铂与卡铂的功效[1]。

体内:即使在Mdr1a、Bcrp和Mrp2基因敲除大鼠中,LY2090314代谢物没有出现在循环系统中,而且经尿液排出的LY2090314代谢物也没有增加,这是由于所假设的在小管转运体不存在的情况下代谢物从胆汁排出会受损的情况没有出现。狗对LY2090314代谢物的处理过程与前者相似,并排出LY2090314葡萄糖醛酸结合物。此外,在实体瘤异种移植物中,LY2090314可以增强顺铂和卡铂的功效[1]。

临床试验:在晚期实体肿瘤患者(PTS)中,先静脉注射LY2090314(LY),持续7天后,再与另外两种药物联合使用,同时,病人接受药学监护。药物代谢动力学初步分析表明,在大多数患者中,以短末端消除半衰期进行评估,在所研究剂量范围下,药物暴露随剂量增加而增加。在大量已接受过治疗且病情稳定的患者中,LY在非小细胞肺癌治疗中的应用仍需作一步评估。

参考文献:
[1] Brail LH, et al.  J Clin Oncol, 2011, 29, abstr 3030.